Лечение инвазивного рака мочевого пузыря

Заболеваемость раком мочевого пузыря и у нас в стране остается высокой.

Переходно-клеточная карцинома (ПКК) вывяляется в 96% опухолей мочевого пузыря. Примерно две третьих являютя неинвазивными высоко дифференцированными, папилярными образованиями, генетически главным образом характеризующиеся повреждением 9 хромосомы. Оставшееся треть раков мочевого пузыря является в большинстве низкодифференцированной ПКК с изменениями в 17 хромосоме и высокой склонностью к прогрессированию. Последние являются “убивающими” раками с наиболее неблагоприятным прогнозом, и их инвазивные формы представляют предмет нашего доклада.Уже при гистологическом подтверждении пенетрации базальной мембраны и инфильтрации собственной пластинки риск прогрессирования увеличивается шестикратно, даже при низкой градации ПКК. При клинически мышечно-инвазивном ограниченном органом заболевании более 25% пациентов имеют экстравезикальное распространение опухоли с ранним поражением региональных лимфатических узлов.

Даже если мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря гистологически определяется как ограниченный органом процесс, после радикальной цистэктомии и расширенной лимфаденэктомии, более половины пациентов в конечном счете умирают от заболевания вопреки кажущемуся полному хирургическому удалению. Следовательно благоприятный период для излечения этих опухолей ограничен и недопустимы тактические ошибки или отсрочки.

Все это подтверждает необходимость совершенствования методов лечения больных мышечно-инвазивным РМП.

Ключем к правильной тактике лечения является точная гистологическая диагностика, основанная на послойной ТУР всех видимых опухолей. Вовлечение в процесс простатической части уретры у мужчин и шейки мочевого пузыря у женщин имеет важное значение для определения оперативной тактики и требует особого внимания.

Клиническое определение стадии заболевания ненадежно. Пространственное распространение опухоли, и в частности инфильтрация соседних органов или неподвижность мечевого пузыря обычно определяется опытными урологами при бимануальной пальпации под анестезией. Экстравезикальное распространение опухоли может быть диагносцировано с предельной точностью примерно в 70% при КТ и более чем в 85% при динамической МРТ с котрастным усилением. Верхние мочевые пути должны быть обследованы для исключения сопутствующей ПКК верхнего мочевого тракта, которая может иметь место более чем у 5% больных. Грудная клетка, кости и печень должны быть исследоваться на наличие метастазов.

Даже после тщательного предоперационного обследования, после радикальной цистэктомии с расширенной лимаденэктомией у половины пациентов с Т2N0M0 ПКК в итоге развивается рецидив заболевания вопреки казалось бы, радикальному удалению опухоли. Этот печальный факт подчеркивает агрессивный характер данного заболевания с быстрым метастатическим распространением.

В настоящее время существует два совершенно различных подхода к лечению мышечно-инвазивного РМП: это орган-сохраняющая тактика и орган-уносящая. В первом случае целью лечения является ликвидация новообразования консервативными или оперативными методами с сохранением функции мочевого пузыря. Во втором случае выполняется радикальная цистэктомия с различными видами отведения мочи или цистопластикой.

Идея сохранения мочевого пузыря при его новообразовании не нова. В ее основе лежит использование резекции мочевого пузыря, ТУР, химио- и лучевой терапии. Ранее эти методы использовались самостоятельно. Их эффективность была невысока. Органосохраняющие операции могут быть успешными только у тщательно отобранных пациентов.

По данным литературы 5-летняя выживаемость больных РМП, перенесших ТУР мочевого пузыря, составляет в зависимости от стадии от 4 до 36 %.

Эффективность системной химиотерапии также оставляла желать лучшего. По данным Roberts и соавт. применение метотрексата и цисплатины у пациентов с РМП в стадии Т3 и Т4 приводит к полной регрессии опухоли только у десятой части больных и у трети  к частичной. Системная химиотерапия обладают токсичностью, которая является причиной различных осложнений.
По данным других исследователей почти 40 % больных, получающих системную химиотерапию, нуждаются в уменьшении начальных доз препаратов. При этом летальность после химиотерапии терапии составляет 4-23 %.

Использование радиотерапии в лечении РМП наиболее популярно в Канаде и Европе. Но использование ее как монотерапии также низкоэффективно. Ряд исследователей приводят данные о том, что 5-летняя выживаемость больных раком МП после лучевой терапии в зависимости от стадии составляет не более 60 %. К сожалению, лучевая терапия также является причиной многочисленных осложнений.

Последние 15 лет характеризуются переходом от монотерапии Р

5-летняя выживаемость больных раком МП после лучевой терапии в зависимости от стадии составляет не более 60 %

МП к комбинированным методикам лечения данной категории больных. Это привело к повышению выживаемости и возможности сохранения мочевого пузыря. Современный подход к лечению мышечно-инвазивного РМП включает ТУР опухоли МП, последующую индукционную химио- и радиотерапию. Ее результаты определяются при повторной ТУР. Больные с полной редукцией опухоли рассматриваются как кандидаты для сохранения мочевого пузыря. Им проводится консолидирующая терапия в виде повторной лучевой или химиотерапии. Пациентам с неполным ответом на индукционную терапию рекомендуется ЦЭ.

Предполагается, что недостаточная эффективность сочетанной химио-лучевой терапиии объясняется следующими обстоятельствами:
1. Резистентностью отдельных опухолевых клеток к химио-лучевой терапии;
2. изменением химиопрепаратами фенотипа, как опухолевых клеток, так и нормальных тканей, что увеличивает возможность появления новых метастазов;
3. Ни один из химиопрепаратов не способен поразить все опухолевые клетки.

Эти положения подтверждаются результатами других исследователей, согласно которым более, чем у половины больных раком МП, перенесших консервативную терапию, выявляли метастазы. Причем чаще развиваются отдаленные метастазы, чем региональные. Имеются данные, что рецидив рака МП может возникнуть и через 5 лет безрецидивного периода.
Таким образом, органосохраняющая тактика, включающая в себя ТУР опухоли и химиолучевую терапию, позволяет сохранять пузырь только у небольшой части больных с мышечно-инвазивным раком МП. Большая часть больных в дальнейшем нуждаются в спасительной цистэктомии.

Вторым и, пожалуй, основным направлением в лечении мышечно-инвазивного рака МП является орган-уносящая тактика. На протяжении последних 15-20 лет радикальная цистоэктомия является стандартом лечения мышечно-инвазивного РМП. В современных исследованиях радикальная цистэктомия постадийно показывает результат, стойко превышающий на 10-20% все другие методы лечения.

Исторически считается, что цистэктомия является наиболее опасным и технически сложным оперативным вмешательством в урологии. В 40-е годы XX столетия уровень летальности после цистэктомиии составлял 40-50 %, в наше время она снизилась до 1-3 %.

У данной категории больных инвазия опухоли в мышечный слой является основным и главным показанием для радикальной цистэктомии. Опоздание с правильно подобранным лечением у этих пациентов резко снижает выживаемость. Наиболее убедительным аргументом для ранней цистэктомии является значительное снижение смертности, достигнутое за последние 15 лет при использовании современной оперативной техники, улучшении предоперационной подготовки и появлении ортотопического замещения мочевого пузыря у мужчин и женщин. Смертность при цистэктомии снижена в современных работах даже у восьмидесятилетних.

Противопоказанием к ЦЭ является крайне тяжелый соматический статус пациента.

У мужчин стандартной операцией при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря является цистопростатвезмкулэктомия с тазовой лимфаденэктомией и удалением паравезикальной клетчатки. Уретрэктомия показана при инвазии опухоли в простатический отдел уретры, семявыносящие протоки или строму ПЖ.

У женщин, стандартная операция включает удаление мочевого пузыря, матки, маточных труб, яичников и передней стенки влагалища. Уретра должна обязательно удаляться при вовлечении в раковый процесс шейки мочевого пузыря или мочепузырного треугольника. Инвазивный рак мочевого пузыря рано метастазирует в лимфатические узлы. Стандартная лимфаденэктомия заключается в удалении всех обтураторных узлов, внутренних, наружных и общих подвздошных узлов, пресакральных узлов и узлов бифуркации аорты. Латеральной границей лимфаденэктомия является генитофеморальный нерв, каудальной границей – глубокая огибающая подвздошная вена, дорзальной границей – обтураторный нерв, и краниальной границей – уровень бифуркации аорты. Ретроспективными исследованиями доказано, что степень диссекции лимфоузлов имеет влияние на выживаемость. Доказано также, что пациенты с распространенным экстравезикальным заболеванием и крупными лимфатическими узлами имеют плохой прогноз, но посредством лимфаденэктомии и радикальной цистэктомии может быть излечена часть из них. Отказ от операции из-за обнаружения крупных лимфатических узлов является неоправданным.

Если в ходе оперативного вмешательства выявлена инвазия опухоли в мочеточники, то они должны быть пересечены проксимальнее опухоли.

При раке мочевого пузыря нервосберегающая методика цистэктомии, как при радикальной простатэктомии, позволяет сохранить эректильную функцию. При ограниченном инвазивном раке Schonberg и другие смогли сохранить потенцию у 72 % пациентов. В дальнейшем обнаружены тазовые рецидивы только у 6% больных. Venn и соавт. сообщают подобные результаты при комбинации с замещающей цистопластикой, и у пациентов даже после лучевой терапии.

Однако даже после этого вида оперативного лечения около четверти пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2-Т3 умирают от рецидивов опухоли. Очевидно, что большинство из них имели метастазы. Поэтому неудивительно, что предоперационная лучевая терапия не увеличивает выживаемость пациентов по сравнению с одной цистэктомией. Напротив, сочетание цистэктомии с нео- или адъювантной химиотерапией, в ряде случаев улучшает показатели выживаемости, однако и этот вопрос остается дискутабельным.

Одним из основных вопросов, который приходится решать после радикальной цистэктомии, является отведение мочи.

Уретеросигмостомия была первым типом деривации мочи, который главным образом выполняли в первой половине века. Он был оставлен в 50-е годы, главным образом из-за развития большого количества осложнений, таких как гиперхлорэмический гипокалиемический ацидоз, пиелонефрит и малигнизации толстой кишки. В конце 20 века уретеросигмостомия начала свое возрождение в виде модификаций с формированием резервуаров с низким давлением. Эта несложная операция позволяет избежать наружных собирающих приспособлений и катетеризаций. Как бы то ни было, применение современных антибиотиков, шовного материала, анестезии, усовершенствование хирургической техники, использование профилактического антиацидозного лечения сделали уровень осложнений после этой операции сопоставимым с другими формами удерживающего отведения мочи.

В середине этого века Брикер предложил илеальный кондуит. С тех пор это одна из самых распространенных дериваций мочи. Основными преимуществами этой операции являются простота конструкции, невысокая частота послеоперационных осложнений и большой опыт применения.

В последние два десятилетия 20-го столетия был разработан метод накожного отведения мочи с ее удержанием. В 1908 году Verhoogen в Брюсселе сделал первую попытку использования илеоцекального сегмента для создания резервуара с аппендиксом, служащим для накожного выведения мочи. Gilchrist развил эту идею в 1950 году. Однако только после выдающейся работы Kock и соавторов и их публикации в Journal of Urology по настоящему было начато сражение за континентное отведение мочи.

Ортотопическое отведение мочи - в настоящее время предпочтительная форма восстановления мочевого пузыря у мужчин и женщин, перенесших цистэктомию. Ночное недержание мочи - не является обязательным, если резервуар правильно сконструирован. Вопрос относительно выбора сегмента желудочно-кишечного тракта остается без ответа, пока не будут получены дополнительные отдаленные результаты.

На сегодняшний день известно более 40 вариантов операций по отведению мочи, широко используемых во всем мире. Выбор типа отведения мочи зависит от нескольких факторов, таких как физическое и психическое состояние пациентов, возраста, функции почек, целей хирургии (паллиативная или радикальная), возможности предоперационной лучевой терапии, заболевания мочеиспускательного канала, заболевание кишечника, опыт оперирующего уролога и, естественно, от выбора пациента. Выбор кишечного сегмента зависит от имеющихся кишечных заболеваний, лучевой терапии или от возможных метаболических нарушений. Общими принципами отведения мочи с сохранением ее удержания и являются: предотвращение кишечной перистальтики, создание кишечного сферического резервуара, антирефлюксная имплантация мочеточников. Создание действительно надежного механизма, удерживающего мочу-это наиважнейшее техническое требование при накожном отведении мочи. Однако на сегодняшний день все методики стандартизированы и уровень ранних осложнений в среднем составляет от 2,8 до 4 %, а поздних - от 18 до 36,3 %.

Таким образом, выделяют три основных варианта деривации мочи после цистэктомии –
1. Наружное отведение (уретерокутанеостомия, нефростомия, создание кишечных резервуаров с формированием “сухих” и “влажных” уростом).
2. Внутреннее отведение в непрерывную кишку (уретеросигмостомия, операция Mainz-pouch 2)
3. Ортотопическая реконструкция мочевого пузыря (операции Studer, Hautman, Padovana и т.д.).

По мнению Н.А. Лопаткина Двусторонняя уретерокутанестомия даже при соблюдении всех правил ее выполнения гарантирует сохранение функции почек лишь на короткое время. Затем, как правило присоединяется или прогрессирует пиелонефрит и надвигается угроза ХПН.

В настоящее время для деривации применяют следующие виды оперативных вмешательств: Индиана, Майнц-пауч 1, Майнц-пауч 2, Studer, Hautman.

Однако наиболее популярным способ деривации мочи после радикальной цистэктомии является операция Брикера. Это самая простая и наименее склонная к осложнениям операция.

Почему при радикальном лечении рака мочевого пузыря получаютя неудовлетворительные результаты, хуже чем, при операциях по поводу опухолей других органов. Чем объяснить это. На наш взгляд операция удаления мочевого пузыря производится поздно, тогда, когда организм больного ослаблен, когда имеются тяжелые осложнения со стороны почек со значительным снижением их функции.

В проблеме цистэктомии существует своеобразный порочный круг ввиду того, что операция эта всегда предлагается и производится поздно, она дает большую смертность и частые осложнения, а эти последние, в свою очередь отпугивают больных и разочаровывают урологов.

Радикальная цистэктомия должна выполняться не как последняя надежда после безуспешных попыток контролировать опухоль с помощью органосохраняющих операций, а как выполняемое по четко установленным показаниям в ранних стадиях рака мочевого пузыря по настоящему радикальное оперативное вмешательство.

Новые исследования в области биологии клетки и тканей, новые научные материалы принесли некоторые новшества в реконструктивную урологию. В будущем, например, может успешно применятся аутотрансплантация уротелиальных и мышечных клеток, поэтому показания для методов отведения мочи могут измениться.

Мы также надеемся, что в ближайшем будущем появление новых малотоксичных препаратов, появление новых методов лечения, в том числе с использование генной инженерии позволит шире шире применять орган-сохраняющие методики в лечении больных раком МП.